「黄体酮用药攻略」奉上，可以抄答案了！
这是患者园园第二次促排卵治疗了，医生建议她进行必要的黄体支持，但是在用药选择上犯了难，如果是你，你会建议患者用哪一种黄体酮制剂呢？
A、口服黄体酮
B、肌注黄体酮
C、阴道用黄体酮
首先，让我们先来看看黄体酮都有哪几种剂型？用法用量都是怎么样的？
一、三大剂型 | 个体化抉择
根据用药途径我们可以将其大致分为注射、口服、阴道用药三种，在临床中如何向患者提出更加个体化的建议呢？
二、三种途径 | 子宫首过效应保证靶器官浓度最大化
了解了不同剂型的优劣势，我们再来看看不同剂型的用法：
用法我们了解了，那疗效呢？
以阴道用药为例：子宫是黄体酮发挥作用的主要部位，由于阴道应用黄体酮存在「子宫首过效应」，使子宫内膜中孕酮具有更高的浓度，实现靶向作用于子宫，减少全身不良反应[1]。
阴道用黄体酮就利用了这一特点，从而实现：
阴道途径给予黄体酮后 1 h，子宫内膜和肌层开始出现黄体酮；4～5 h 后，黄体酮广泛分布于子宫内膜和肌层，并达到稳定浓度。黄体酮经阴道途径给予后 2～6 h 血药浓度达峰值，血中孕酮浓度显著低于肌肉注射黄体酮[1]。
虽然阴道用黄体酮在子宫模型上表现不错，但临床应用中真的更加高效安全吗？
三、三项指标 | 多项研究，验证阴道黄体酮临床效果
1. 阴道黄体酮疗效
我国一项回顾性分析[3]探讨长方案控制性超排卵的体外受精-胚胎移植（invitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）周期阴道应用黄体酮胶囊行黄体支持的可行性，纳入 769 例 IVF-ET 周期的临床资料及妊娠结局，比较阴道应用黄体酮胶囊以及肌注黄体酮针剂进行黄体支持，胚胎的种植率、临床妊娠率及流产率。
结果显示：
阴道用黄体酮软胶囊组的胚胎种植率显著高于肌注黄体酮组（43.7% VS 33.8%，P < 0.01），表明长方案 IVF-ET 周期采用黄体酮胶囊阴道给药是一种切实可行的黄体支持方案。
图 1. 阴道黄体酮软胶囊种植率显著高于肌注黄体酮[3]
另一项 Cochrane 研究[4]在接受辅助生殖的妇女中比较了各种黄体支持方案的有效性和安全性，共纳入 94 项随机对照临床试验，其中阴道/直肠对比肌注黄体酮亚组分析共纳入 7 个 RCT（随机对照试验），2,039 名妇女，比较活产率或继续妊娠率。
结果显示：
与肌注给药相比，阴道/直肠给药的活产率和持续妊娠率较高（OR = 1.24，95％ CI：1.03～1.50）。
图 2. 阴道黄体酮软胶囊流产率显著低于肌注黄体酮[4]
2. 阴道黄体酮安全性
我们先来看一个病例报道[5]：
一名 33 岁的韩国女性，经辅助生殖治疗怀孕 7 周，肌注黄体酮注射 4 周后出现双膝疼痛性、结节性红斑（图 3）。组织学检查为不伴血管炎的间隔性脂膜炎。肌注黄体酮停药两天后，症状和皮损开始缓解（图 4）。
图 3. 两膝前部对称性、触痛性红斑[5]
图 4. 肌注黄体酮停药两天后，皮损颜色变暗，症状开始缓解[5]
2016 年，国家食品药品监督管理总局已对黄体酮注射液说明书进行了修订[6]。【不良反应】项下增加「注射部位皮疹、瘙痒、疼痛、刺激、红肿, 可形成局部硬结，严重者可发生局部无菌脓肿，也有人工性脂膜炎的病例报告」。【注意事项】项下增加：「本品如长期大剂量应用增加局部硬结风险,偶有发生局部无菌脓肿、人工性脂膜炎等严重的局部反应；通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间」。
既然肌内注射黄体酮可能出现上述不良反应，那黄体酮经阴道应用的安全性又怎么样呢？
我国一项单中心研究[7]纳入 IVF 后临床妊娠的 119 周期及冻胚移植临床妊娠的 64 周期，其中 121 周期使用黄体酮针剂 60 mg 肌肉注射每日一次，62 周期使用黄体酮胶囊 3 粒阴塞每日两次；新鲜周期支持至孕 10 周，冷冻周期支持至孕 12 周。
结果显示：
与肌注黄体酮相比，阴道黄体酮胶囊的阴道出血发生率显著降低（22.69% vs 16.13% , P < 0.05）（图 5）。
图 5. 阴道黄体酮软胶囊阴道出血发生率显著低于肌注黄体酮[7]
3. 阴道黄体酮患者友好度
阴道黄体酮提供了一种易于使用且方便的方法，为 IVF 周期提供必要的黄体支持，而无每日黄体酮注射带来的疼痛和不便。一项调查显示[8]，71.8% 的患者对阴道黄体酮满意度极高。
图 6. 阴道黄体酮满意度高于肌注黄体酮[8]
看完上述内容，你知道怎么选择黄体酮了吗？
小结：
从 2009 到 2012 的短短 3 年，肌注黄体酮周期比例从 13% 大幅下降至 5%，阴道黄体酮周期比例明显上升，超过 70% [9]：
➣ 阴道黄体酮为何逐渐成为全球辅助生殖黄体支持的主流方案？
➣ 是否存在更多关于阴道黄体酮疗效和安全性的证据？
